La résistance aux antibiotiques, cela vous dit sûrement quelque chose ?! Elle concerne les bactéries qui deviennent capables de tolérer des concentrations très élevées en antibiotiques pouvant aboutir à des échecs de traitements. Ce phénomène est devenu l’une des problématiques majeures de santé publique et sa compréhension est une nécessité pour développer les traitements de demain.

Origine de la résistance aux antibiotiques

La résistance aux antibiotiques est au départ une histoire d’écologie microbienne. En effet, les bactéries, pour survivre et se multiplier dans un environnement ou une niche écologique (par exemple, l’intestin), ont été obligées de s’adapter et d’entrer en compétition avec d’autres microorganismes. L’un des moyens de coloniser ces niches a été de produire des molécules capables de limiter la croissance des autres tout en les tolérant. Les antibiotiques font partie de ces molécules.

L’émergence de la résistance aux antibiotiques peut s’expliquer par différents mécanismes à savoir la mutation et les transferts horizontaux de gènes. La mutation consiste en la modification aléatoire d’une séquence du génome (par exemple, un gène) de la bactérie favorisant ainsi sa croissance en présence d’un antibiotique car celui-ci n’a plus la capacité d’atteindre sa cible. Ce caractère est généralement transmis verticalement à la descendance (d’une génération à l’autre). Les autres mécanismes à transmission horizontale concernent l’échange de matériel génétique (ADN) entre deux bactéries (mécanisme de conjugaison) ; la capture d’ADN de l’environnement de la bactérie (mécanisme de transformation) nécessitant un état physiologique particulier (la compétence) ; et l’apport de matériel génétique par des virus spécifiques des bactéries appelés bactériophages. Tous ces mécanismes de transmissions verticale ou horizontale impliquent des évènements génétiques au sein des bactéries.

Et l’épigénétique dans tout cela ?

Plus récemment, des études ont montré que l’ADN des bactéries, sous l’influence de facteurs environnementaux, pouvaient être modifié transitoirement sans modification de sa séquence (absence de mutation) par ajout de groupements chimiques sur les bases azotées, constituant de l’ADN. Le plus souvent, le terme méthylation est utilisé car il s’agit d’ajout de groupement méthyl sur les bases azotées comme l’adénine ou la cytosine. Ces phénomes de méthylation servent de protection aux bactéries contre de l’ADN étranger ne portant pas la même signature, limitant ainsi les infections par les bactériophages dont le matériel génétique est dégradé rapidement. Ces modifications sont également responsables de régulation d’expression des gènes chez les bactéries et peuvent être transmises à la descendance. Des chercheurs ont montré que d’autres signaux chimiques provenant de l’environnement tels que de faibles concentrations en antibiotiques étaient capables de modifier ces méthylations et donc d’influer sur l’expression génétique des bactéries.

Contamination chimique et épigénétique : le projet Epiresist

Les environnements aquatiques sont le réceptacle de nombreux contaminants chimiques via notamment les stations d’épuration. Ces molécules (antibiotiques, médicaments) retrouvées à des concentrations de plusieurs milligrammes par litre après ingestion par l’Être humain se retrouvent dans les eaux à des valeurs proches du nanogramme par litre équivalent à une dilution d’un million de fois. Bien qu’incapable d’exercer leur effet thérapeutique à ces concentrations, ces substances chimiques pourraient influer sur l’épigénome des bactéries. Des chercheurs ont d’ailleurs montré que de faibles concentrations en antibiotiques (par exemple, l’amoxicilline) étaient capables d’induire des méthylations chez les bactéries modifiant l’expression de gènes impliqués dans la production de sa paroi cellulaire. Ce phénomène a permis d’accélérer la multiplication bactérienne et empêcher la molécule d’agir lorsque les bactéries étaient à nouveau exposées à des concentrations thérapeutiques, les rendant ainsi résistantes sans acquisition de gènes ou modification de leur séquence génétique.

Au sein de l’UMR BIOEPAR, l’équipe APPIfish étudie notamment l’émergence et la dynamique de la résistance aux antibiotiques dans les environnements piscicoles. Ces lieux sont le réceptacle de résidus chimiques provenant des cours d’eau pouvant influer sur les bactéries hébergées par les poissons. De ce contexte a émergé le projet Epiresist dont l’objectif est d’évaluer si l’exposition de bactéries à des concentrations environnementales de molécules médicamenteuses non antibiotiques pouvaient induire des méthylations responsables de résistance aux antibiotiques. Ce projet, démarré sous l’impulsion d’un financement par le dispositif PULSAR et l’INRAE, est en cours et devrait livrer ses premiers résultats dans les mois à venir.

Ce projet est coordonné par Kenny Oberlé, enseignant-chercheur à Oniris VetAgroBio, réalise ses activités de recherches au sein de l’UMR 1300 Biologie Epidémiologie et Analyse du Risque en santé animale (BIOEPAR).