Protéine MCL-1 : Découverte d’une nouvelle fonction

Connue pour empêcher la mort des cellules, la protéine MCL-1 cache une autre fonction. Une étude de recherche nantaise au CRCI²NA montre qu’elle agit aussi sur les fibroblastes autour des tumeurs, ouvrant de nouvelles pistes pour mieux comprendre la maladie.

Quand on pense au cancer, on imagine souvent une masse de cellules qui se multiplient de façon incontrôlée. Pourtant, une tumeur est bien plus complexe. On peut la comparer à une véritable ville, où différents types de cellules cohabitent, communiquent et interagissent en permanence.

Autour des cellules tumorales se trouvent de nombreux autres acteurs : cellules immunitaires, vaisseaux sanguins, matrice extracellulaire et fibroblastes. Ensemble, ils forment le microenvironnement tumoral. Les interactions permanentes entre ces acteurs jouent un rôle déterminant dans l'évolution de la maladie.

Parmi les acteurs les plus influents de cet environnement figurent les fibroblastes associés au cancer (CAFs). Longtemps considérés comme de simples cellules de soutien, ils jouent aussi un rôle dans l’évolution des tumeurs. Selon leur état, ils peuvent remodeler les tissus, dialoguer avec les cellules immunitaires ou encore favoriser la croissance de la tumeur.

L’étude menée par Chloé Lefebvre lors de son doctorat, dirigé par Frédérique Souazé au CRCI²NA, révèle le rôle inattendu de la protéine MCL-1 dans les CAFs*.

Une protéine bien connue

Les chercheurs se sont intéressés à MCL-1, une protéine déjà bien connue des biologistes. Son rôle principal est d'empêcher la mort programmée des cellules, un mécanisme naturel qui permet normalement d'éliminer les cellules endommagées ou inutiles.

Dans de nombreux cancers, cette protéine est produite en grande quantité. Les cellules tumorales s'en servent comme d'un véritable bouclier pour survivre plus longtemps et résister aux traitements. C'est pourquoi MCL-1 est étudiée depuis plusieurs années comme cible thérapeutique.

…qui révèle une fonction inattendue

Les chercheurs découvrent progressivement que la protéine MCL-1 ne se limite pas à empêcher la mort cellulaire. Elle participerait également à l’organisation interne des cellules ainsi qu’à certains programmes qui régulent leur fonctionnement, notamment l'organisation du cytosquelette, de la dynamique mitochondriale et de la régulation de certains programmes cellulaires. L’étude explore cette fonction encore peu connue.

Ces nouvelles fonctions de MCL-1 pourraient avoir des conséquences sur le comportement de certaines cellules du microenvironnement tumoral, comme les CAFs.

Les CAFs ne sont pas tous identiques

Les fibroblastes sont des cellules présentes dans les tissus qui aident à les structurer et à les réparer. Dans les cancers, ils peuvent se transformer en « CAFs » (fibroblastes associés aux tumeurs), qui interagissent avec la tumeur et peuvent influencer son évolution. Ils présentent une forte plasticité.

Selon les signaux du microenvironnement tumoral, ils peuvent adopter différents états fonctionnels aux rôles variés dans la progression de la maladie. Certains participent au remodelage des tissus, d’autres produisent des molécules impliquées dans l’inflammation. Comprendre ces transitions est un enjeu central de la recherche.

Cette diversité se traduit par plusieurs sous-types de CAFs mis en évidence par l’équipe de Fatima Mechta-Grigoriou à l’Institut Curie, avec laquelle l’équipe du CRCI²NA collabore.

Certains CAFs adoptent différents profils :

• Profil myofibroblastique : il est impliqué dans le remodelage des tissus autour de la tumeur et dans la production de la matrice extracellulaire, un réseau de protéines qui sert de support aux cellules.
• Profil inflammatoire : ils sécrètent de nombreuses molécules de signalisation, qui permettent aux cellules de communiquer entre elles et modifient l'environnement de la tumeur.

Ces états ne sont toutefois pas figés : les CAFs peuvent passer d’un profil à l’autre en fonction des signaux qu’ils reçoivent de leur environnement, reflétant ainsi leur grande capacité d’adaptation. En bloquant l'activité de cette protéine, soit à l'aide d'une molécule, soit en désactivant le gène correspondant, les chercheurs nantais ont observé un résultat inattendu.

Quand l’inhibition de MCL-1 reprogramme les CAFs

À première vue, on pourrait s’attendre à ce que bloquer la protéine MCL-1 affaiblisse simplement les fibroblastes associés au cancer (CAFs). Pourtant, les résultats montrent un effet plus inattendu : les cellules ne disparaissent pas immédiatement, elles se transforment et changent progressivement d’état. Leur architecture cellulaire se modifie, certains marqueurs diminuent. A l’aide de méthodes permettant de suivre les cellules individuellement, les chercheurs ont constaté que les gènes qu'elles activent ou désactivent évoluent fortement. Ce changement de fonctionnement est si important que les cellules changent progressivement d'identité.

Une conséquence inattendue : davantage de signaux favorisant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins

Parmi les changements observés, les chercheurs constatent que les CAFs privés de MCL-1 activent davantage de gènes impliqués dans la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Ils produisent également des facteurs capables d’influencer les cellules endothéliales, qui forment la paroi des vaisseaux sanguins et participent à leur formation.

Ces effets ont été étudiés grâce à un modèle expérimental d’œuf de poulet permettant d’observer la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Ces résultats suggèrent que la modification du profil des CAFs pourrait influencer l’organisation des vaisseaux sanguins au sein de la tumeur. Or, ce réseau joue un rôle clé dans l’apport en oxygène et en nutriments, dans la distribution des traitements, ainsi que dans la manière dont les cellules immunitaires accèdent à la tumeur et interagissent avec son environnement. Les effets exacts de ces changements restent encore à préciser.

Une nouvelle vision du microenvironnement tumoral

Au-delà du cas de MCL-1, cette étude illustre l’évolution de la recherche en cancérologie.

Les scientifiques ne s’intéressent plus seulement aux mutations des cellules tumorales, mais aussi aux interactions entre la tumeur et son environnement. Dans cette perspective, les fibroblastes associés au cancer ne sont plus de simples figurants. Ils participent activement à l’organisation du tissu tumoral et ajustent leur comportement en fonction des signaux qu’ils reçoivent.

Les travaux menés à Nantes rappellent ainsi une idée centrale en biologie du cancer : comprendre une tumeur, c’est aussi comprendre les cellules qui l’entourent. Certaines protéines, comme MCL-1, connues pour empêcher la mort cellulaire ont aussi d’autres fonctions. Elles apparaissent également comme des protéines capables d'influencer le rôle et le fonctionnement des cellules qui entourent la tumeur, en d’autres termes, comme des régulateurs de l’identité cellulaire au sein de cet écosystème.

Article rédigé par Frédérique Souazé, Chargée de Recherche au sein de l’équipe « Adaptation au stress et échappement tumoral » dirigée par Philippe Juin avec le soutien de Julie Mongard, Chargée de communication (Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes-Angers). Le projet scientifique a été cofinancé par le dispositif Trajectoire Nationale de la Région Pays de la Loire et l’Institut Nationale du Cancer (projet ChemoCAFs, INCA-PLBio16086).

* Ces CAFs sont issus de prélèvements d’exérèse tumorale de patientes (Institut de Cancérologie de l’Ouest, Saint-Herblain), permettant de travailler sur des cellules primaires représentatives du microenvironnement tumoral humain.

Image : Fibroblastes associés au cancer vus au microscope : on distingue le noyau (bleu), le "squelette" de la cellule (violet/rose) et les mitochondries (vert) qui produisent l'énergie nécessaire au fonctionnement de la cellule.