Nous avons été des nourrissons, nous sommes devenus des adultes. Notre visage, notre taille, notre voix : presque tout a changé.

Au cours de notre développement, nos organes aux fonctions diverses se sont formés. Ainsi, les cellules de notre cœur (les cardiomyocytes), de notre cerveau (les neurones) ou de notre peau (les mélanocytes) se sont spécialisées. Pourtant, toutes ces cellules possèdent un noyau qui referme la même molécule d’ADN, la même information génétique.

Comment une même molécule d’ADN peut-elle permettre des cellules aussi différentes et permettre à notre organisme de se développer ?

L’épigénétique : Conrad Waddington imagine le destin des cellules

La réponse à la question précédente tient notamment à la manière dont notre molécule d’ADN est lue dans nos différentes cellules. En effet, selon le type cellulaire certains gènes, qui codent pour les protéines, seront activés tandis que d’autres seront réprimés. Ces mécanismes de régulation de l’expression des gènes reposent sur l’épigénétique qui est donc l’étude des mécanismes qui régulent l’expression des gènes, de manière réversible, sans modifier la séquence d’ADN. En utilisant l’analogie d’un livre, le texte reste inchangé mais différents mécanismes vont favoriser ou empêcher la lecture de certaines pages.

Bien que les nouvelles technologies aient permis un essor considérable de la recherche dans le domaine de l’épigénétique, le concept a été proposé par le biologiste britannique Conrad Waddington en 1942 pour expliquer qu’une cellule acquiert une identité au cours de son développement. Waddington illustre cette idée par une métaphore devenu célèbre : le « paysage épigénétique ».

Imaginez une bille au sommet d’une montagne : elle représente une cellule embryonnaire encore indifférenciée. En descendant la pente, la trajectoire qu’elle emprunte la conduit vers son destin cellulaire. Elle deviendra un cardiomyocyte, un neurone ou un mélanocyte. Les reliefs du paysage ne sont pas empruntés au hasard et contraignent le parcours de la bille. Ces reliefs correspondent aux mécanismes qui vont réguler l’expression des gènes pour définir et maintenir son identité.

La molécule d’ADN : un long fil organisé dans le noyau des cellules

Pour mieux comprendre les mécanismes épigénétiques, il faut d’abord s’intéresser à la structure de notre ADN au sein du noyau de nos cellules. La molécule d’ADN n’est pas nue mais elle est organisée et structurée avec des protéines pour former ce que l’on appelle la chromatine.

La molécule d’ADN est enroulée autour de protéines appelées les histones. Une bobine de 147 lettres autour 8 histones et forme le nucléosome. Dans une cellule humaine il faut organiser 3 milliards de lettres (paires de base de l’ADN) qui mesure 2 mètres de longueur, dans un noyau cellulaire de 10 micromètres. Cela correspondrait à organiser 16 kilomètres de spaghetti dans un ballon de basket. Mais ce rangement ne se fait pas au hasard. Dans certaines régions du noyau la chromatine sera très compactée : les pages du livres seront fermés et l’ADN ne sera pas lu. Au contraire d’autres régions seront ouvertes, décompactées pour permettre la lecture de certaines pages. Ainsi de nombreuses protéines sont des architectes de la chromatine et permettent d’organiser et de réguler cette architecture et l’accès à la molécule d’ADN.

Ainsi, l’organisation de la chromatine, c’est-à-dire sa structure tridimensionnelle, constitue un mécanisme essentiel de régulation de l’expression des gènes.

Le code histone : des étiquettes sur des bobines.

Les histones autour desquels l’ADN s’enroule et qui forment les nucléosomes, ne sont pas seulement des bobines mais permettent également de délivrer des messages qui participent à la régulation de l’expression des gènes. Les histones possèdent une petite extrémité, appelée queue histone, sur laquelle différentes modifications chimiques, des marques, peuvent être déposées. Ces marques sont autant de messages qui peuvent être compris par la cellule pour permettre de surligner certains mots pour une augmentation d’expression du gène et en rayer d’autres pour inhiber cette expression.

Pour que ce code fonctionne, différents acteurs interviennent : des écrivains « writers » qui déposent les messages, des effaceurs « erasers » qui suppriment les messages et les lecteurs « readers » qui vont reconnaître les messages pour déclencher l’expression ou la répression d’un gène pour une réponse cellulaire. Ce système explique la réversibilité des évènements et la dynamique de l’épigénétique.

Prenons un exemple. Au niveau d’un gène, plusieurs nucléosomes peuvent avoir des marques répressives pour la répression de l’expression du gène. Par exemple, le complexe PRC2 peut déposer ces marques. Puis, à l’occasion d’un signal, cette marque va être effacée et d’autres protéines vont déposer un nouveau message. Par exemple, la protéine NSD2 pour l’ajout d’une marque cette fois-ci activatrice. Le gène concerné passe alors d’un état réprimé à un état exprimé.

Quand le système déraille : un rôle dans les cancers

Un cancer apparaît notamment lorsque des cellules acquièrent des altérations qui engendrent un échappement des cellules à un contrôle de leur survie ou de leur prolifération. Parfois ces altérations surviennent sur les architectes de la chromatine ou sur les protéines qui régulent les messages sur les histones. Aujourd’hui le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques contre le cancer passe notamment par la compréhension de ces mécanismes épigénétiques dans la régulation de l’expression des gènes avec des molécules qui ciblent les architectes de l’ADN.