Les ADCs et les PROTACs comme nouvel outil thérapeutique contre le cancer
Publié par Sylvain Henrion, le 8 juillet 2025 1
Contexte
Le cancer est une des premières causes de mortalité dans le monde. En 2020, il est à l'origine d'un décès sur 6 selon l'OMS.1 Parmi les traitements pour lutter contre le cancer, la chimiothérapie reste un des outils majeurs à disposition dans l'arsenal des médecins. Cependant, ce type de traitement conventionnel est responsable de certains effets secondaires et son efficacité peut être compromise par des phénomènes de chimiorésistance. Pour faire face à ces problèmes, les thérapies ciblées utilisant les ADCs ou les PROTACs se révèlent être une stratégie alternative prometteuse. Le rôle de ces molécules organiques complexes est de cibler et détruire des protéines impliquées dans le cancer.
Définitions
Les ADCs (antibody-drug conjugates ou immunoconjugués) sont des molécules organiques complexes comportant un anticorps (en forme de Y), capable de cibler spécifiquement les cellules cancéreuses. Cet anticorps est relié via un lien à un médicament qui pourra déclencher la mort de la cellule.2
Les PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimera ou molécule chimérique ciblant la protéolyse) sont quant à eux des petites molécules qui déclenchent le recyclage de la protéine à détruire (PàD). Contrairement aux ADCs qui bloquent l'activité d'une protéine impliquée dans le cancer, les PROTACs quant à eux vont l'éliminer complètement. Pour cela, ils sont composés d'un médicament relié à une molécule ciblant la protéine à détruire (PàD), relié à une molécule capable de s'accrocher à une autre protéine, la ligase E3. Une fois les 2 protéines reliées via le PROTAC, la destruction de la protéine va être déclenchée par la ligase E3.3
Modes d'action
Les ADCs ont la capacité de pouvoir agir directement au coeur de la cellule cancéreuse en y transportant le médicament tel un cheval de Troie. Une fois dans l'environnement proche de la cellule cancéreuse, l'ADC va se fixer sur son récepteur à la surface de la cellule avant d'être internalisé. Le lien entre l'anticorps et le médicament est détruit, permettant la libération du médicament qui, en bloquant l'activité de la protéine cible va déclencher la mort de la cellule.4
Les PROTACs sont quant à eux des agents de marquage précis qui vont éliminer des protéines cancéreuses. Ils fonctionnent différemment des ADCs puisqu’au lieu de bloquer une protéine impliquée dans le cancer, ils la détruisent complètement en activant un processus naturel de recyclage à l'intérieur de la cellule, semblable à un centre de recyclage des déchets. Le PROTAC va se fixer à la fois à la protéine cible et la ligase E3. En se liant à ces 2 protéines, le marqueur, appelé ubiquitine (Ub), présent sur la ligase E3, va pouvoir être transféré à la protéine à détruire. Une fois marquée, la protéine cible va rentrer dans le protéasome, véritable centre de recyclage présent dans toutes les cellules cancéreuses, et être détruite en vue de recycler ses constitutants. 4
Projet de recherche
Le projet de recherche DReaM2C, financé par la région Pays de la Loire, vise à préparer au laboratoire des ADCs et des PROTACs en vue de tester leur efficacité sur les cellules cancéreuses. Une stratégie de synthèse innovante a pour cela été envisagée, permettant d'accéder à un nombre important de molécules en un nombre limité d'étapes de synthèse. Cette stratégie repose sur l'assemblage de fragments moléculaires à la façon d'un puzzle, utilisant une brique moléculaire de base que l'on appelle la diazoacétone silylée. Cette pièce de puzzle centrale a été choisie pour sa capacité, tel un outil multifonctions, à être assemblée avec un grand nombre d'autres pièces de puzzle (fragments moléculaires) de forme adéquate, en fonction de la nature de la molécule visée (ADC ou PROTAC). Il sera ainsi possible de modifier le médicament mais également de changer d'anticorps pour cibler spécifiquement un large panel de cellules cancéreuses pour traiter divers cancers (sein, prostate, poumon, ...).
Références
1 Site web de l'OMS. Le cancer. World Heath Organization, 2022, consulté le 03 juillet 2025. https://www.who.int/fr/news-room/fact-sheets/detail/cancer
2 (a) Spicer, C. D.; Davis, B. G. Nat Commun 2014, 5, 4740. (b) Fu, Z.; Li, S.; Han, S.; Shi, C.; Zhang, Y. Sig Transduct Target Ther 2022, 7, 1–25.
3 (a) Li, K.; Crews, C. M. Chem. Soc. Rev. 2022, 51, 5214–5236. (b) Békés, M.; Langley, D. R.; Crews, C. M. Nat Rev Drug Discov 2022, 21, 181–200.D4
4 Illustrations réalisées par Sylvain HENRION via le site Biorender.com
