... "La Roue de la Science" au Festi'Rares : les mitochondries en action !

Dans le cadre de la Journée mondiale des maladies rares (28 février) et pour sa deuxième édition, le Festi'Rares, organisé par Prior (plateforme régionale pour les maladies rares et handicaps rares) , a proposé au grand public angevin un programme riche en animations aux 4 coins de la ville d'Angers, du 23 au 28 février ! (https://festirares.fr/) 

Le 28 février a constitué le point d’orgue du festival : une journée riche de rencontres et de surprises aux Greniers Saint Jean à Angers ! 

À cette occasion, et parmi les temps forts de la journée, Terre des Sciences, avec le soutien de la Région des Pays de la Loire, a proposé l’action « La Roue de la Science » avec des goodies du Festi'Rares, visant à favoriser la rencontre entre citoyens et chercheurs. Sous l’impulsion de Terre des Sciences, les visiteurs ont tourné la roue, ont répondu à des quiz, posé des questions et échangé directement avec Valérie Desquiret-Dumas et Olivier Baris, chercheurs au laboratoire Mitolab, Unité Mitovasc (CHU d’Angers, Université d’Angers). Ces derniers ont expliqué avec passion le rôle essentiel des mitochondries, véritables petites centrales énergétiques qui font battre la vie !

Le résultat ? Un franc succès : en rendant la science accessible et en illustrant concrètement le travail des chercheurs en biologie des mitochondries, cette initiative a séduit le grand public, suscitant curiosité, échanges et enthousiasme pour la science et la Recherche.

🎤À la rencontre de nos deux scientifiques... 

1/ Pouvez-vous nous expliquer ce que sont les mitochondries ? 

Olivier B.: Les mitochondries sont des petites structures à l’intérieur de nos cellules qui permettent, à la manière d’une centrale électrique, de convertir l’énergie contenue dans les aliments que nous consommons en une forme d’énergie utilisable par notre corps. Elles sont donc indispensables au fonctionnement de nos muscles, notre cœur, notre cerveau. C’est comme si on retirait la batterie d’un smartphone, ou les piles d’une radio.

2/ Quel est le mécanisme mitochondrial le plus méconnu mais crucial pour comprendre les maladies rares ?

Olivier B. : Pour comprendre les maladies rares mitochondriales, il faut avoir à l’esprit la notion souvent méconnue du grand public de la présence de deux types d’ADN dans nos cellules : l’ADN nucléaire, localisé dans le noyau des cellules comme son nom l’indique, et constitué de 23 paires de chromosomes, et l’ADN mitochondrial, présent dans les mitochondries. Les maladies rares mitochondriales peuvent donc être causées par des mutations de gènes au sein de ces deux types d’ADN puisque qu’ils codent tous les deux pour des protéines mitochondriales. Un mécanisme méconnu au sujet de l’ADN mitochondrial est qu’il est transmis uniquement par les mères, l’ADN mitochondrial paternel issu du spermatozoïde étant détruit dans l’ovocyte lors de la fécondation. Cela explique que les maladies liées aux mutations de l’ADNmt sont à transmission maternelle.

Valérie D.D. : Je dirais l’hétéroplasmie de l’ADN mitochondrial, c’est-à-dire que contrairement à l’ADN nucléaire qui est présent en 2 copies dans chacune de nos cellules, l’ADN localisé dans les mitochondries peut y être présent sous forme de milliers de copies qui vont ou non être porteuses d’un variant pathogène à l’origine d’une maladie mitochondriale, c’est ce qu’on appelle le taux d’hétéroplasmie. Les symptômes des patients porteurs de ces variants pathogènes de l’ADN mitochondrial vont très souvent être dépendants de ce taux d’hétéroplasmie, plus le taux de copies porteuses du variant est élevé plus les symptômes sont sévères.

3/ Quels sont les principaux obstacles à la mise au point de thérapies pour les maladies mitochondriales ?

Valérie D.D. : L’hétéroplasmie des variants de l’ADN mitochondrial dont on a parlé ci-dessus est un vrai challenge car il faut réussir à corriger le défaut dans ces multiples copies d'ADN.

Olivier B. : Je dirais la présence de deux membranes mitochondriales, avec une structure délicate à préserver, qui rendent l’accès au cœur des mitochondries difficile. C’est une des raisons pour lesquelles la technologie de ciseaux moléculaires d’édition génétique CRISPR/Cas9 n’a pas à ce jour été concluante pour modifier l’ADN mitochondrial. Il existe d’autres méthodes d’édition génétique, mais la difficulté provient, comme le dit Valérie, de la présence de multiples copies d’ADN mitochondrial à corriger, alors que dans le cas du génome nucléaire, il n’y a que deux copies, une sur chaque chromosome d’une paire.

4/ Comment les chercheurs lisent-ils l’ADN des mitochondries et détectent-ils ses modifications ?

La technologie de séquençage par nanopore (Oxford Nanopore Technologies) permet de lire directement les longues molécules d’ADN, y compris l’ADN mitochondrial, sans avoir besoin de les copier au préalable. L’appareil détecte le passage de chaque “brique” de l’ADN à travers un tout petit pore, ce qui lui permet de reconstituer la séquence génétique. Et comme on travaille sur l’ADN tel qu’il est dans la cellule, on peut aussi voir certaines modifications chimiques qui peuvent influencer le fonctionnement des mitochondries et leur rôle dans la production d’énergie.

5/La recherche fondamentale, c'est la recherche qui vise à comprendre comment fonctionne le monde ou la vie, même si ça ne mène pas tout de suite à une application pratique. Quel est le plus grand malentendu du grand public sur les maladies rares ou la recherche fondamentale ?

Olivier B. : C’est de penser que la recherche fondamentale est très éloignée de la recherche clinique. En effet, on se rend de plus en plus compte qu’il est nécessaire de comprendre avec beaucoup de précisions les mécanismes cellulaires au niveau fondamental pour aller ensuite essayer d’agir sur ces mécanismes qui sont dérégulés dans les maladies rares. C’est aussi la sous-estimation du nombre de patients atteints par ce type de pathologies, liée à l’utilisation du mot rare, qui sous-entend que la recherche pour soigner une maladie rarement trouvée dans la population n’est pas prioritaire. Mais il y a 8000 maladies dites rares identifiées, et en les cumulant rien qu’en France, elles affectent 3 millions de personnes !

6/ Comment voyez-vous l’avenir de la recherche sur les maladies mitochondriales dans les 10 prochaines années ?

Valérie D.D. : On se rend compte au fur et à mesure des recherches de la complexité des mécanismes à l’origine des maladies mitochondriales et des adaptations qu’elles induisent. Il est donc primordial avant tout essai clinique ou recherche de molécule thérapeutiques de caractériser très précisément les mécanismes impliqués de manière à ne pas perdre de temps sur la recherche de molécules thérapeutiques inefficaces ou même plutôt délétères. Avec les techniques de criblage haut débit et l’apport de la bio-informatique, la découverte de molécules ciblant un mécanisme précis devrait s’accélérer, ce qui permettra de découvrir des molécules vraiment adaptées pour chaque pathologie.

7/ Citez un film ou un livre de science-fiction qui, selon vous, représente la science des mitochondries.

Valérie D.D. : Je dirais Dune de Frank Herbert car les mitochondries ont une étonnante plasticité, elles sont capables de s’adapter aux contraintes auxquelles elles sont soumises.

Olivier B. : Je pense au film Star Wars épisode I : La Menace Fantôme de George Lucas. Dans une scène, on apprend que la mère du jeune Anakin Skywalker l’a conçu sans père, probablement créé par les Midi-chloriens dont il a un taux sanguin supérieur à la moyenne. Ces derniers sont décrits comme une forme de vie microscopique, intelligente, présente dans les cellules et responsable de la Force, une sorte d’énergie positive partagée entre les êtres vivants. Comment de ne pas déceler de similitudes avec les mitochondries ? La transmission génétique de l’ADN mitochondrial se fait par les mères uniquement, la plasticité dont parle Valérie est une forme d’intelligence des mitochondries, et elles sont responsables de la génération d’ATP, l’énergie universelle dans le monde vivant.

8/ Que retirez-vous de votre participation à " La Roue de la Science ", lors du Festi'rares ?

Olivier B.:  C'est toujours chouette de pouvoir échanger avec les gens et s'extraire de cette vision "savant fou dans son labo".

Valérie D.D. :  C'est une très belle opportunité que nous avons eu de parler de notre travail et de rencontrer, notamment, le grand public ainsi que les patients et leur famille.

Crédits

Conception / coordination / animation de l’action « La Roue de la Science » et interview :

• Audrey LAVAU-GIRARD, programmatrice et organisatrice événementiel, CCSTI Terre des Sciences

Intervenant.e.s :

• Valérie DESQUIRET‑DUMAS – Ingénieure hospitalière au Département de Biochimie et Biologie Moléculaire, Chercheuse sur les pathologies mitochondriales au laboratoire Mitolab, Unité Mitovasc, CHU d’Angers, Université d’Angers

• Olivier BARIS – Chercheur CNRS dans la biologie mitochondriale, Directeur de l'équipe
  Mitolab, Unité Mitovasc dirigée par Guy Lenaers, CHU d’Angers, Université d’Angers.